В прошлом году были опубликованы очень интересные результаты исследования международного коллектива ученых из университетов Кэмбриджа, Кипра, Калифорнии и Стэнфорда под руководством доктора Микаэля Ломбардо.
Причины аутизма
Буря в стакане воды
Недавно в одном блоге, посвященном новостям науки на тему аутизма, появился пост под названием «Исследование установило связь между большим размером обхвата талии у матери и аутизмом у ребенка».
Что тут началось!
«Это бред!», «Вы что, смеетесь?», «Кто финансирует такие исследования?», «А с размером ноги аутизм еще не связали?», – писали возмущенные женщины.
Было много и таких реплик: «Я худышка, а у моего ребенка аутизм!»
«Все понятно: сейчас вы начнете торговать средствами для похудения», – подозревали самые проницательные.
Отчасти расстроенных мам можно понять: им хочется услышать внятно сформулированную универсальную причину аутизма, которая была бы проста для понимания, приложима к их конкретной ситуации и в то же время объединяла бы все известные им случаи.
Хорошо бы еще, чтобы такая причина была легко устранимой.
Например, все дело исключительно в прививке от кори: уберем ее и избавимся от аутизма. Или все дело в ГМО-культурах, обрабатываемых химикатом глифосат: перестанем есть продукты из них – и аутизма не станет.
Между тем, как ни печально сознавать, это то желаемое будущее, которое никогда не наступит. Не наступит оно уже потому, что одной единственной причины аутизма не существует, как не существует одной единственной причины рака.
Как говорят эксперты, есть разнообразные формы злокачественных новообразований, по-разному себя ведущие и по-разному отвечающие на определенные виды терапии, – по сути, это разные «раки».
Нет одного аутизма, а есть разные «аутизмы».
Медицинская наука сегодня имеет дело, скорее, с факторами риска рака, то есть с вероятностями, при этом ни одна вероятность не равна ста процентам: если вы курите, вы рискуете гораздо сильнее некурящего получить рак легких, однако, если вы не курите, это совсем не значит, что рак легких вам не грозит.
И даже гены решают не все: мутация определенного гена, например, может привести к раку молочной железы, однако далеко не у всех женщин, а огромное число заболевших не имеют этой мутации.
Аналогичная ситуация – с причинами аутизма. Есть факторы риска, но не один не является абсолютным.
Так что же было в исследовании, так рассердившем читательниц блога?
Опасность: висцеральный жир
Его провели эксперты отделения гинекологии Школы медицины Файнберга университета Чикаго (США) под руководством приглашенного профессора из Корейского университетского колледжа медицины (Сеул) доктора наук Геум Джун Чо. Они поделились полученными результатами 19 марта 2018 года на 100-ой ежегодной конференции Общества эндокринологии Чикаго (США).
Что же установили ученые? Проанализировав данные 36 451 матерей, чьи роды пришлись на период между 2007 и 2008 годами, они обнаружили, что обхват талии более 80 см до беременности повышал вероятность аутизма у ребенка на 65%.
Давайте зафиксируем два важных факта.
Первый: выборка в исследовании – 36 451 – вполне репрезентативная.
Второй: данные были получены не из опросников, а из медицинских карточек, так как все женщины проходили скрининг в течение года (включая и время беременности), а их новорожденные дети наблюдались до 2015 года.
В совокупности эти два факта говорят о надежности результатов.
Есть ли что-то удивительное в полученных данных? Только на первый взгляд. На самом же деле, о связи ожирения с аутизмом публиковались работы и раньше, однако данные были несколько противоречивы.
Возможно, дело в том, что раньше ученые использовали в качестве показателя ожирения индекс массы тела (BMI), а он основан на общей массе тела, без разделения на собственно массу жировой ткани и всего остального.
Обхват талии – это лучший показатель содержания висцерального жира, то есть того, который находится в брюшной полости и окружает ряд важных внутренних органов, таких как печень, поджелудочная железа и кишечник.
Но если ожирение у матери, действительно, повышает риск аутизма у ребенка, каков биологический механизм этой связи?
Материнская иммунная активация (запомним этот термин).
Доктор Чо считает, что ключевую роль может играть вялотекущий воспалительный процесс. При ожирении в организме циркулируют белки иммунной системы – про-воспалительные цитокины – такое состояние ученые называют «материнской иммунной активацией». Известно при этом, что цитокины влияют непосредственно на развитие мозга эмбриона.
Ожирение – не единственная причина материнской иммунной активации при беременности. Активировать иммунную систему может вирусная или бактериальная атака. Ученым потребовалось довольно длительное время и множество экспериментов на животной модели для того, чтобы понять, что не инфекционный агент непосредственно действует на мозг эмбриона, а каскад реакций иммунной системы матери в ответ на инфекцию.
В прошлом году были опубликованы очень интересные результаты исследования международного коллектива ученых из университетов Кэмбриджа, Кипра, Калифорнии и Стэнфорда под руководством доктора Микаэля Ломбардо.
Доктор Ломбардо и его коллеги ввели беременным крысам и мышам липополисахарид, вещество не содержащее инфекционных агентов, но вызывающее материнскую иммунную активацию, в частности, опять же повышение уровней цитокинов. Они активно влияют на клетки мозга и связи между этими клетками, то есть синапсы мозга плода. Именно синаптическая активность часто нарушена при аутизме, и это нарушение приводит к тому, что определенные нейронные цепочки в мозге плохо передают сигнал, либо, наоборот, перевозбуждены.
Помимо того, что цитокины влияют непосредственно на клетки мозга, они, как установили ученые, меняют активность целого ряда генов, которые кодируют продукцию белков, необходимых для развития мозга на эмбриональном этапе. В частности, это гены FMR1 и CHD8, роль которых в развитии аутизма уже была установлена ранее.
Итак, есть генетический фактор в аутизме, который приходит в соприкосновение с фактором внешнего воздействия, провоцирующим материнскую иммунную активацию…
Но это еще не все.
Вот теория, представляющая своего рода обобщение причин аутизма для большого количества случаев.
Теория «трех ударов»
Ее сформулировал американский нейробиолог Дональд Плафф. Поскольку 80% всех детей с аутизмом составляют мальчики, резонно предположить, что мужской пол является одним из базовых компонентов в развитии этого расстройства в дополнение к генетической предрасположенности и внешнему стрессу, приводящему к материнской иммунной активации.
Чтобы проверить свою теорию, Плафф провел очень элегантный эксперимент на мышах. Мыши, как и люди, являются социальными животными и представляют собой хорошую модель для изучения отклонений от поведенческой нормы.
Экспериментаторы смоделировали все три «удара». Они использовали мышей с отсутствием гена CNTNAP2, мутация которого может приводить к аутизму, и, таким образом, обеспечили генетический компонент.
Чтобы обеспечить внешний стресс для мышей-эмбрионов, они ввели беременным самкам препарат, имитирующий бактериальную атаку и вызывающий иммунную активацию. Пол, разумеется, моделировать не пришлось, естественным образом новорожденные мыши принадлежали к мужскому или женскому полу.
Ученые провели серию экспериментов, подвергая животных либо всем трем «ударам», либо только двум. Затем они проверили всех мышей на наличие социальных дефицитов с помощью теста на узнавание нового животного через некоторое время после знакомства с ним.
Оказалось, что большая часть животных, даже те, у которых присутствовали два компонента из трех, показывали признаки узнавания ранее незнакомой мыши после множества встреч с ней.
И только мыши, имеющие в анамнезе все три компонента – мужской пол, генетическую предрасположенность и стресс, приведший к иммунной активации, – оказались не способны к этому.
Вот так «три удара» привели к социальному дефициту, примерно соответствующему тому, что у человека мы называем аутизмом.
Мужской пол
Каким же образом мужской пол становится фактором аутизма?
Ученые Страсбургского университета (Франция) недавно провели исследование, благодаря которому они определили ключевые гены, регулируемые мужским половым гормоном тестостероном и повышающие риск аутизма.
Эмбрион мужского пола вырабатывает тестостерон на ключевых этапах развития мозга, когда клетки делятся и дифференцируются в нейроны. Экспериментаторы использовали человеческие плюрипотентные стволовые клетки для моделирования процесса образования нейронов во время развития мозга.
Обработка их тестостероновым метаболитом DHT привела к изменениям в экспрессии около 200 генов. Среди них – ген NRCAM, который связан с мозговыми отклонениями и симптомами аутизма, и ген FAM107A, чья экспрессия повышена у людей с аутизмом.
Ученые продемонстрировали, что воздействие DHT увеличивало разброс клеток в пространстве и предотвращало их гибель, а это предрасполагает мальчиков к аутизму, приводя к чрезмерному росту мозга в первые годы жизни.
«Кишечные бактерии? Да вы шутите!»
Среди множества новейших исследований в области этиологии аутизма – вот эта сенсационная работа коллектива знаменитого MIT, Массачусетского института технологии.
Профессора Юн Ху и Глория Чо также экспериментировали на мышах. Они тоже наблюдали эффект материнской иммунной активации: под воздействием молекулы интерлейкин-17 (IL-17), производимой иммунными клетками Th17, в мозге плода происходили изменения. Это были нарушения в зоне S1DZ, которая контролирует проприорецепцию, то есть способность ощущать положение своего тела в пространстве. По мнению ученых, эта зона контролирует и типы поведения, измененные при аутизме.
Оказалось, что у новорожденных мышей в поврежденных участках зоны S1DZ было снижено содержание клеток под названием интернейроны, а интернейроны продуцируют белок парвальбумин, отвечающий за баланс возбуждения и торможения. В результате у экспериментальных мышей зона S1DZ была перевозбуждена.
При восстановлении баланса в этой области мыши переставали демонстрировать аутистический тип поведения. Когда же исследователи подвергли избыточной стимуляции S1DZ у здоровых мышей, они начали демонстрировать симптомы аутизма.
Но самым удивительным оказалось то, что ученые установили, когда задались вопросом: почему не все матери, пережившие во время беременности иммунную активацию, производят потомство с аутизмом?
Ответ обнаружился… в кишечнике. Ученые определили, что наличие в нем одного типа безвредных микроорганизмов, сегментированной нитчатой бактерии, было связано с описанными выше нарушениями в мозге и поведенческими отклонениями. Когда же исследователи при помощи антибиотиков уничтожили эту бактерию, мыши произвели потомство с нормальным поведением.
Значит ли это, что в будущем развитие аутизма у плода можно будет предотвратить влиянием на состав кишечной микрофлоры матери?
Это чрезвычайно интересный вопрос, ответ на который потребует дополнительных исследований и на животной модели, и на человеческой.
Все непросто
Невозможно в одной статье рассказать обо всех научных изысканиях, посвященных причинам аутизма. Очень многие из них исследуют те изменения, которые происходят в мозге эмбриона под воздействием разных факторов: это и проблемы коннективности как внутри нейронных сетей, так и между разными зонами мозга, и проблема синаптического прунинга (прореживания тех связей между нейронами, которые становятся излишними), и проблемы строения и функций нейронов и астроцитов (глиальных клеток мозга).
Отметим, однако, несколько важных фактов, оставшихся за рамками описанных гипотез.
Например, тот факт, что, как правило, аутизм преобладает у мужчин, но присущ и женщинам, а это значит, что теория «трех ударов» не распространяется на все 100% случаев аутизма.
Есть ли какие-то свои, особенные факторы развития аутизма у девочек? Пока что специальных исследований на эту тему не было.
И, наконец, широко известно существование так называемого регрессивного аутизма, когда маленький ребенок нормально развивается до года – полутора лет, а затем его развитие обращается вспять: пропадает речь, навыки, желание общаться, появляются стереотипии, ригидность, эмоциональная нестабильность.
Насчет причин регрессивного аутизма существуют разные теории. Некоторые ученые предполагают, что есть некая врожденная «программа», в соответствии с которой в определенный момент развития происходит регресс. Другие считают, что виноват стресс, повлиявший на ребенка на этапе, когда его нервная система не до конца сформирована. Среди факторов такого стресса называют и токсические вещества в окружающей среде, и большие дозы антибиотиков, и антипиретик парацетамол.
Много копий сломано в споре о том, могут ли быть прививки триггером аутизма, и хотя официальная медицина говорит свое категорическое «нет», есть не только родители, но и эксперты, которые с официальным мнением не соглашаются.
Ученые ищут не просто то, что влияет на возникновение аутизма, но и как это происходит, какие именно молекулярно-биологические процессы вызывают нарушения. Изучая эти закономерности, наука приближается к созданию терапий, которых все мы ждем с огромным нетерпением.
Марина Солодовникова
Фото
